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Domain SH2 Eigenschaften, Struktur und Funktionen
Die SH2-Domäne (Src Homologie 2) eine Proteindomäne ist stark während der Evolution konserviert und in mehr als 100 verschiedenen Proteinen, die prominenteste ist die src oncoprotein, in dem Prozess der Signalübertragung innerhalb der Zelle beteiligt.
Die Funktion der Domäne ist die Bindung an phosphorylierte Tyrosinsequenzen in weißen Proteinen; Diese Vereinigung löst eine Reihe von Signalen aus, die die Expression von Genen regulieren. Diese Domäne wurde auch in dem Enzym Tyrosinphosphatase gefunden.
SH2-Domänen sind in der Regel zusammen mit anderen Domänen gefunden, die mit Signaltransduktionswege in Verbindung gebracht wurden. Eines der häufigsten Wechselwirkungen ist die Verbindung zu der SH2 und SH3-Domäne, die bei der Regulierung der Wechselwirkung mit prolinreichen Sequenzen beteiligt zu sein scheint.
Proteine können eine oder mehr SH2-Domäne ein, enthalten, wie es der Fall der GAP-Protein und p85-Untereinheit von Phosphoinositid-3-Kinasen.
SH2-Domäne wurde von der pharmazeutischen Industrie zu schaffen, um Medikamente zur Bekämpfung von Krankheiten wie Krebs, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Asthma, AIDS, Osteoporose, unter anderem ausführlich untersucht.
Index
- 1 Eigenschaften
- 2 Struktur
- 3 Funktionen
- 4 Entwicklung
- 5 Klinische Auswirkungen
- 5.1 Lymphoproliferativ mit X verbunden
- 5.2 Agammaglobulinämie, die mit dem X-Chromosom verbunden ist
- 5.3 Noonan-Syndrom
- 6 Referenzen
Eigenschaften
Die SH2-Domäne besteht aus etwa 100 Aminosäuren, die an katalytische Domänen gebunden sind. Das offensichtlichste Beispiel ist Tyrosinkinase-Enzyme, die zur Katalyse der Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP verantwortlich sind, um Aminosäurereste zu Tyrosine.
Darüber hinaus haben SH2-Domänen als nicht-katalytische Domänen crk, Grb2 / sem5 und NCK berichtet.
SH2-Domänen sind in höheren Eukaryonten und es wird vorgeschlagen, dass auch in Hefe erscheinen. Im Hinblick auf Bakterien, in Escherichia coli Ein Modul, das an SH2-Domänen erinnert, wurde berichtet.
Die src-Protein-Tyrosin-Kinase ist der erste Pool, das, wenn sie wahrscheinlich an der Regulation der Aktivität von Kinasen beteiligt mutiert ist und auch mit anderen Komponenten in der Zell-Interaktionen dieser Proteine zu fördern.
Nach der Entdeckung Domänen in Protein scr wurde SH2-Domäne in einer großen Anzahl von sehr unterschiedlichen Proteinen, einschließlich Kinasen und Protein-Tyrosin-Transkriptionsfaktoren identifiziert.
Struktur
Die SH2-Domänen-Struktur wird durch die Verwendung von Techniken wie Röntgenbeugung, Kristallographie und NMR (nuclear magnetic resonance), zu finden gemeinsame Muster in der Sekundärstruktur der SH2-Domänen untersucht offenbart worden.
Die SH2-Domäne hat fünf hochkonservierte Motive. Eine generische Domäne umfasst Zentrum β Blätter mit kleinen Portionen von benachbarten antiparallelen β Blech, α-Helix flankiert zwei.
Die Aminosäurereste von einer Seite der Folie und in den N-terminalen & alpha; A in der Koordinierung der Peptidbindung beteiligt. Der Rest der Eigenschaften der Proteine ist jedoch unter den untersuchten Domänen ziemlich variabel.
In dem Kohlenstoffanschlussabschnitt ein Isoleucinrest in der dritten Position und eine hydrophobe Tasche auf der Oberfläche der SH2-Domäne bilden.
Ein wichtiges Merkmal ist die Existenz von zwei Regionen mit jeweils einer bestimmten Funktion. Der Bereich zwischen dem ersten α-Helix und β Blatt ist die Erkennungsstelle von Phosphotyrosin.
Der Bereich zwischen der Folie und dem β α-Helix endständigen Kohlenstoff bildet eine Region, die für mit dem terminalen Kohlenstoffrest Phosphotyrosin interagieren.
Funktionen
SH2-Domäne Funktion ist Erkennung des Zustands der Phosphorylierung an Tyrosin-Aminosäureresten. Dieses Phänomen ist von entscheidender Bedeutung bei der Signaltransduktion, wenn ein Molekül, das auf der Außenseite der Zelle angeordnet von einem Rezeptor auf der Membran erkannt wird und in der Zelle verarbeitet.
Die Signalübertragung ist ein Ereignis von großer Bedeutung in der Verordnung, in der die Zelle in der extrazellulären Umgebung auf Veränderungen reagiert. Dieser Prozess erfolgt durch die Transduktion der externen Signale in bestimmten molekularen Botenstoffe durch die Membran enthalten.
Die Tyrosin-Phosphorylierung führt zur sequentiellen Aktivierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen, die in der Genexpression oder veränderte zelluläre Reaktion in der Veränderung führt.
Proteine enthalten SH2-Domänen sind in Regulationswege in Bezug auf wesentliche zelluläre Prozesse wie Zytoskelett-Umlagerung, Homöostase, Immunreaktionen und Entwicklung.
Entwicklung
Die Anwesenheit der SH2-Domäne wurde im primitiven einzelligen Organismus berichtet Monosiga brevicollis. Es wird vermutet, dass diese Domäne als eine unveränderliche Einheit entwickelte sich das Einsetzen der Tyrosinphosphorylierung signalisiert.
Es wird spekuliert, dass die Vorfahren Domain-Setup auf ihre Substrate direkt Kinasen serviert.Mit der Zunahme der Komplexität in Organismen erhielten SH2-Domänen im Laufe der Evolution neue Funktionen wie die allosterische Regulation der katalytischen Kinase-Domäne.
Klinische Auswirkungen
Lymphoproliferativ mit X verbunden
Einige mutierte SH2-Domänen wurden als verursachende Krankheiten identifiziert. Mutationen in der SH2-Domäne in SAP verursachen eine X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung, die eine hohe Empfindlichkeitssteigerung gegenüber bestimmten Viren verursacht und somit eine unkontrollierte Proliferation von B-Zellen bewirkt.
Die Proliferation wird erzeugt, weil die Mutation der SH2-Domänen zu Fehlern in den Signalwegen zwischen B- und T-Zellen führt, was zu Virusinfektionen und unkontrolliertem Wachstum von B-Zellen führt, die eine hohe Sterblichkeitsrate aufweisen.
Agammaglobulinämie, die mit dem X-Chromosom verbunden ist
In ähnlicher Weise sind sphärische Mutationen in der SH2-Domäne der Bruton-Proteinkinase für eine Agammaglobulinämie genannte Erkrankung verantwortlich.
Dieser Zustand ist mit dem X-Chromosom verbunden, ist durch das Fehlen von B-Zellen und eine starke Abnahme der Immunglobulinkonzentrationen gekennzeichnet.
Noonan-Syndrom
Schließlich sind Mutationen in der N-terminalen Region der SH2-Domäne in der Protein-Tyrosin-Phosphatase 2 die Ursache des Noonan-Syndroms.
Diese Pathologie ist hauptsächlich durch Herzerkrankungen, Kleinwuchs aufgrund verminderter Wachstumsgeschwindigkeit und Gesichts- und Skelettanomalien gekennzeichnet. Darüber hinaus kann die Erkrankung in einem Viertel der untersuchten Fälle mentale und psychomotorische Retardierung aufweisen.
Referenzen
- Berg, J.M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Biochemie. Ich habe es umgekehrt.
- Filippakopoulos, P., Müller, S. & Knapp, S. (2009). SH2-Domänen: Modulatoren der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität. Aktuelle Meinung in Strukturbiologie, 19(6), 643-649.
- Kurochkina, N. (Hrsg.). (2015). Sh Domains: Struktur, Mechanismen und Anwendungen. Springer.
- Sawyer, T. K. (1998). Src-Homologie-2-Domänen: Struktur, Mechanismen und Wirkstoffsuche. Peptid-Wissenschaft, 47(3), 243-261.
- Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3-Signalproteine. Aktuelle Meinung in Genetik und Entwicklung, 4(1), 25-30.