Was ist Hexokinase?

Die Hexokinase ist ein Protein, das in die Hauptgruppe eines Transferase-Enzyms eingeordnet wird und für den Stoffwechsel von Lebewesen sehr wichtig ist.

Seine Struktur wurde erstmals von Tom Steitz an der Yale University aus Hefe bestimmt.

Hexokinase ist das erste Enzym im Glykolyseweg und wandelt Glukose in Glukose-6-Phosphat um. Es verwendet ATP, um die 6-Hydroxylgruppe der Glucose zu phosphorylieren, und wird durch sein Produkt Glucose-6-phosphat inhibiert. Es leidet auch an einer positiven allosterischen Regulierung durch Phosphat.

So reguliert Hexokinase den Glukosestrom im Energiestoffwechsel des Gehirns und der roten Blutkörperchen.

Glucose-6-phosphat und Glucose binden synergistisch an Hexokinase, ebenso wie Glucose und anorganisches Phosphat.

Phosphat spielt eine geringe Rolle bei der Regulation der Hexokinase während der Atmung, da die Glykolyse durch die Zufuhr von Glukose begrenzt ist.

Während Perioden mit Sauerstoffmangel muss mehr ATP aus der Glykolyse kommen, da Pyruvat statt in den Krebszyklus Milchsäure bildet.

Wenn die extrazelluläre Glucosekonzentration etwa 5 mM beträgt, erhöht sich der Fluss durch den glykolytischen Weg bis zu 100% Kapazität.

Dies tritt immer dann auf, wenn der Glucosetransporter des Hirngewebes die intrazelluläre Glucosekonzentration um das 50-fache erhöht, und es gibt einen Mechanismus, um die inhibitorischen Wirkungen von Glucose-6-phosphat auf Hexokinase zu kompensieren.

Eigenschaften von Hexokinase

Hexokinase ist ein großes Homodimer, das aus 920 Aminosäuren in jeder Kette besteht. Da beide Fäden identisch sind, wird eine Kette beobachtet.

Hier ist eine Ansicht der farbigen Struktur von hell nach dunkel in der N-terminalen Richtung zur C-terminalen Richtung.

Das Enzym besteht aus vielen Alpha-Helices und Beta-Blättern. Die Alpha-Helices werden durch eine Helix-Turn-Helix-Struktur gebildet, und ein genauerer Blick auf die Beta-Schichten zeigt an, dass sie ein offenes Alpha / Beta-Faltblatt bilden.

Hexokinase ist in der Lage, an zwei Liganden, Glucose und Glucose-6-Phosphat, zu binden. Glucose ist so gebunden, dass Glykolyse auftreten kann, und Glucose-6-Phosphat bindet als allosterischer Inhibitor. Es kann auch nützlich sein, diese Struktur in Stereo zu sehen (Schroering, 2013).

Die Tertiärstruktur von Hexokinase umfasst ein offenes Alpha / Beta-Faltblatt. Diese Struktur weist eine große Variationsbreite auf.

Es besteht aus fünf Beta-Blättern und drei Alpha-Helices. In diesem offenen Alpha / Beta-Blatt sind vier der Beta-Blätter parallel und einer ist in den antiparallelen Richtungen.

Die Alpha-Helices und Beta-Schleifen verbinden die Beta-Blätter, um dieses offene Alpha / Beta-Blatt zu erzeugen. Der Spalt zeigt die ATP-Bindungsdomäne dieses glykolytischen Enzyms an (Schneeberger, 1999).

Reaktion

Um eine Netto-ATP-Ausbeute aus dem Katabolismus von Glukose zu erhalten, ist es zunächst notwendig, das ATP umzukehren.

Während des Schritts reagiert die Alkoholgruppe an Position 6 des Glucosemoleküls leicht mit der terminalen Phosphatgruppe von ATP unter Bildung von Glucose-6-phosphat und ADP.

Der Einfachheit halber ist die Phosphorylgruppe (PO32-) durch Ⓟ dargestellt. Da die Abnahme der freien Energie so groß ist, ist diese Reaktion unter physiologischen Bedingungen praktisch irreversibel.

Bei Tieren wird diese Phosphorylierung von Glucose, die Glucose-6-Phosphat produziert, durch zwei verschiedene Enzyme katalysiert.

In den meisten Zellen erzeugt eine Hexokinase mit einer hohen Affinität für Glucose die Reaktion.

Außerdem enthält die Leber eine Glucokinase (Isoform IV von Hexokinase), die eine viel höhere Konzentration an Glucose erfordert, bevor sie reagiert.

Glucokinase wirkt nur in Notfällen, wenn die Glukosekonzentration im Blut auf ungewöhnlich hohe Werte ansteigt (Kornberg, 2013).

Verordnung

In der Glykolyse sind die von Hexokinase, Phosphofruktokinase und Pyruvatkinase katalysierten Reaktionen praktisch irreversibel; Daher wird erwartet, dass diese Enzyme sowohl regulatorische als auch katalytische Funktionen haben. In der Tat dient jeder von ihnen als Kontrollstelle.

Hexokinase wird durch sein Produkt Glucose-6-phosphat inhibiert. Hohe Konzentrationen dieses Moleküls weisen darauf hin, dass die Zelle keine Glukose mehr für die Energie, für die Speicherung als Glykogen oder als Quelle für biosynthetische Vorläufer benötigt und dass Glukose im Blut verbleibt.

Wenn Phosphofructokinase beispielsweise inaktiv ist, nimmt die Konzentration von Fructose-6-phosphat zu.

Im Gegenzug erhöht sich der Gehalt an Glucose-6-phosphat, da es im Gleichgewicht mit Fructose-6-phosphat steht. Die Hemmung der Phosphofruktokinase führt daher zur Hemmung der Hexokinase.

Jedoch besitzt die Leber in Übereinstimmung mit ihrer Rolle als Überwachung des Blutglucosespiegels ein spezielles Isozym der Hexokinase, Glucokinase genannt, das nicht durch Glucose-6-phosphat gehemmt wird (Berg JM, 2002).

Hexokinase vs Glucokinase

Hexokinase hat vier verschiedene Isoformen, die I, II, III und IV genannt werden.Die Hexokinase-Isoformen I, II und III haben Molekulargewichte von etwa 100.000 und sind unter den meisten Bedingungen Monomere.

Die Aminosäuresequenzen der Isoformen I-III sind identisch mit 70%. Auf der anderen Seite haben die N- und C-terminalen Hälften der I-III-Isoformen ähnliche Aminosäuresequenzen, wahrscheinlich als Folge von Genduplikation und Fusion.

Die Isoform IV von Hexokinase (Glucokinase) hat ein Molekulargewicht von 50.000, ähnlich dem von Hefe-Hexokinase. Glucokinase zeigt eine signifikante Sequenzähnlichkeit mit den N- und C-terminalen Hälften der I-III-Isoformen.

Trotz der Ähnlichkeiten der Sequenzen unterscheiden sich die funktionellen Eigenschaften der Hexokinase-Isoformen signifikant.

Isoform I (im folgenden Hexokinase I) reguliert den Begrenzungsschritt der Glykolyse im Gehirn und den roten Blutkörperchen.

Das Reaktionsprodukt Glucose-6-phosphat (Gluc-6-P) hemmt beide Isoformen I und II (aber nicht die IV-Isoform) in mikromolaren Mengen.

Jedoch erleichtert anorganisches Phosphat (Pi) die Inhibierung von Gluc-6-P aus Hexokinase I.

Die C-terminale Domäne der Hexokinase I besitzt katalytische Aktivität, während die N-terminale Domäne selbst keine Aktivität aufweist, aber an der positiven allosterischen Regulation des Produkts durch Pi beteiligt ist.

Im Gegensatz dazu weisen sowohl C- als auch N-terminale Teile eine vergleichbare katalytische Aktivität in Isoform II auf.

So weist zerebrale Hexokinase unter den Hexokinase-Isoformen einzigartige regulatorische Eigenschaften auf, in denen physiologische Spiegel von Pi die Inhibition aufgrund physiologischer Niveaus von Gluc-6-P umkehren können (Alexander E Aleshin, 1998).

Hexokinase Typ I, II und III kann eine Vielzahl von Hexosezuckern, einschließlich Glucose, Fructose und Mannose, phosphorylieren und als solche an einer Anzahl von Stoffwechselwegen beteiligt sein (Enzyme of Glycolysis, S.F.).

Die Glukokinase der Leber unterscheidet sich von den anderen Isoformen in drei Aspekten:

• Es ist spezifisch für D-Glucose und wirkt nicht mit anderen Hexosen
• Es wird nicht durch Glucose-6-Phosphat inhibiert
• Es hat einen Km-Wert höher als die anderen Isoformen (10 mM gegenüber 0,1 mM), was eine geringere Affinität für das Substrat ergibt.

Die hepatische Glucokinase kommt zum Einsatz, wenn die Blutzuckerkonzentration hoch ist, zum Beispiel nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit.

Glucokinase ist in einem anderen Aspekt sehr wichtig: Diabetes Mellitus ist defizient in der Krankheit.

Bei dieser Krankheit scheidet die Bauchspeicheldrüse Insulin in normalen Mengen aus, der Blutzucker ist sehr hoch und es bildet sich sehr wenig Leberglykogen (Lehninger, 1982).

Referenzen

1. Alexander E. Aleshin, Z. G. (1998). Der Mechanismus der Hexokinase-Regulation: neue Einblicke aus der Kristallstruktur von rekombinanter humaner Hexokinase, die mit Glucose und Glucose-6-Phosphat komplexiert ist. Struktur, Band 6, Ausgabe 1, 15, 39-50.
2. Berg JM, T.J. (2002). 5. Ausgabe. New York :: W H Freeman.
3. Enzyme der Glykolyse. (S.F.) Von ebi.ac.uk abgerufen.
4. Kornberg, H. (2013, 22. Mai). Stoffwechsel Wiederhergestellt von britannica.com.
5. Lehninger, A. L. (1982). Grundlagen der Biochemie. New York: Worth Verlag, Inc.
6. Schneeberger, B. M. (1999). HEXOKINASE. Von chem.uwec.edu abgerufen.
7. Schröering, K. (2013, 20. Februar). Die Struktur und der Mechanismus von Hexokinase. Von proteopedia.org wiederhergestellt.