Noonan-Syndrom Symptome, Ursachen, Behandlungen

Die Noonan-Syndrom (SN) ist eine Störung des genetischen Typs, da sie von Eltern auf Kinder übertragen wird und autosomal-dominant monogenetisch vererbt wird. Dies bedeutet, dass mit nur einem Elternteil, der das betroffene Gen enthält, das Kind die Krankheit entwickeln kann. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Dank der jüngsten Fortschritte konnten wir die an dieser Krankheit beteiligten Gene und andere komorbide Gene entdecken. Die neuesten Forschungskataloge Noonan-Syndrom als Subtyp innerhalb eines breiten Spektrums von Krankheiten namens "Familie der neuro-cardio-facio-cutaneous Syndrome". Zu dieser Kategorie gehören unter anderem die Neurofibromatose Typ 1, das kardiofaciocutane Syndrom oder das Costello-Syndrom.

Jacqueline Noonan war Kinderkardiologin und untersuchte eine Reihe von Patienten mit angeborenen Herzfehlern.

Im Jahr 1963 veröffentlichte er „keine damit verbundene Herzfehler bei Kindern mit angeborener Herzkrankheit“, die er im Detail beschrieben, um eine Gruppe von Kindern mit einem charakteristischen Gesicht Phänotyp, Kleinwuchs und Missbildungen in dem Brustkorb, sowie Herzprobleme zu präsentieren. Diese Kinder litten, was a posteriori s genannt würdeNoonan-Syndrom.

Zuerst wurde es jedoch als "Turner der Männchen" bezeichnet, da es sich um das Turner-Syndrom handelte, bis entdeckt wurde, dass letzteres auf Veränderungen der Geschlechtschromosomen zurückzuführen ist.

Ein Student Jacqueline Noonan, Dr. John Opitz, begann der Begriff „Noonan-Syndrom“ zu verwenden, wenn bei einigen Kindern die gleichen Eigenschaften festgestellt, dass Noonan früher in ihrer Arbeit beschrieben hatte.

Also, im Jahr 1971 wurde diese Bezeichnung offiziell anerkannt. Die Wissenschaftler erkannten allmählich die Unterschiede zwischen dieser Störung und anderen Partnern und verschiedene Diagnosen wurden gestellt.

Bereits in den 90er Jahren, wenn ein Bereich des Genoms, der die Herkunft des Noonan-Syndroms zu beeinflussen scheinen, die seine Erkennung wurde als separate Störung von anderen Bedingungen zu erleichtern, die nachgewiesen wurde, war verwirrt.

Durch verschiedene Studien, Marker wurde in einem Bereich des Chromosoms 12 genannt NS1, entdeckt und später festgestellt, dass diese Krankheit genetisch heterogen ist (Atilano, Santomé, Galbis 2013). Nach und nach definierten sie mehr Gene und ihre Produkte, die mit den Zeichen und Symptomen in Verbindung stehen, die wir hier beschreiben werden.

Prävalenz

Ungefähr ist es bekannt, dass es unter 1 von 1000 oder von 2500 Lebendgeburten in der ganzen Welt erscheint. Es betrifft beide Geschlechter gleichermaßen (McGovern, 2015).

Nach Ballesta-Martinez (2010), ist der Anteil der Fälle von Noonan-Syndrom noch nicht bekannt, jedoch haben familiäre Fälle zwischen 30 und 75% dokumentiert. In letzterem Fall erfolgt die Übertragung hauptsächlich mütterlich, während die Mutation der Allelübertragung normalerweise vom Vater stammt.

Ursachen

Der Mechanismus, der das Auftreten dieses Syndroms erklärt, ist noch nicht vollständig bekannt. Es scheint mit Mutationen in den Signaltransduktionswegen der RAS-, MEK-, RAF- und ERK-Gene assoziiert zu sein; die eine wesentliche Rolle bei der Zellproliferation spielen.

50% der Patienten ebenfalls Mutationen im PTPN11-Gen hat, während 13% des SOS1-Gens besitzt, und zwischen 5 und 17% der Fälle treten in dem Gen RAF1. Seltener wurden auch Mutationen in den NRAS-, KRAS-, BRAF- und MAP2K1-Genen nachgewiesen (McGovern, 2015).

Manifestationen

Die Art, in der es ausgedrückt wird, kann sehr variabel sein (Ballesta-Martínez, 2010). Das Noonan-Syndrom beginnt sich von der Geburt an zu manifestieren, obwohl das Alter den Gesichtsphänotyp beeinflusst. So ist es in der Kindheit deutlicher und wird wieder weich, wenn es das Erwachsenenalter erreicht (McGovern, 2015).

- Geringe Größe (bei etwa 80% der Patienten vorhanden), die sich im Jugendalter verstärkt bemerkbar macht.

- Angeborene Herzfehler: Sie treten bei 80% der Patienten auf. Sie steht unter anderem mit Thoraxdeformität, Klappenstenosen und hypertropher Kardiomyopathie in Zusammenhang.

- In Bezug auf die neurologischen Aspekte, können Sie bei diesen Patienten finden: Krampfanfälle, Hypotonie oder periphere Neuropathie.

- In einigen Fällen (ca. 25%) kann ein intellektuelles Defizit auftreten. Obwohl sie in der Regel leicht unter dem Durchschnitt liegen, mit einem IQ-Wert von 86,1 (der Durchschnitt liegt zwischen 90 und 110 Punkten).

- Psychomotorische Verzögerung.

- Kraniofazialer Dysmorphismus, wie Hypertelorismus (übermäßige Trennung der Augenbahnen) und erhöhter Nasenrücken.

- nach unten geneigte Palpebralfalten.

- Sprachartikulationsprobleme: Beeinflusst von der Morphologie des Gaumens (Ogival-Gaumen), Zahnproblemen und schlechter Kontrolle der Zunge.

- Kurzer Hals und Falten.

- Strabismus und Refraktionsfehler (Sehstörungen durch für dieses Syndrom typische Veränderungen der Augenform).

- Amblyopie oder faules Auge.

- Anomalien im Außenohr, zu denen tiefliegende Ohren, gedrehte Ohrpolster, abstehende Ohren oder dicke Helix gehören können.

- Hörverlust

- Skelettveränderungen (Ballesta Martínez, 2010). Skoliose oder Thorax im Kiel darstellen können, was wahrscheinlich dazu führt, dass die Lunge und das Herz des Individuums nicht richtig funktionieren und leichter ermüden.

Hypermobilität der Gelenke ist häufig, in mehr als 50% der Betroffenen vorhanden.

- Hämorrhagische Diathese oder leichtere Blutung. Präsentiert in etwa 55% der Betroffenen. Veränderungen der Blutgerinnung und der Blutplättchenfunktion können ebenfalls auftreten (Ballesta-Martínez, 2010).

- Bei 25% der Patienten kann Hepatosplenomegalie (vergrößerte Milz und Leber) auftreten.

- genitourinäre Effekte: als Kryptorchismus bei Männern, was bedeutet, dass die Hoden während der Entwicklung nicht vollständig abstammen. Bei etwa 10% der Patienten können Veränderungen in den Nieren auftreten.

- Probleme in der Haut: als Lymphödem, bei dem die Haut infolge einer Ansammlung von Lymphe innerhalb des Unterhautgewebes entzündet oder gefaltet erscheint. Sie haben auch, in 67%, hervorragende Pads an den Fingern und Zehen; oder follikuläre Keratose (raue Haut) um 14%. Naevus, Lentigines oder "café con leche" Spots können ebenfalls beobachtet werden.

- Niemczyk et al. Schlugen 2015 vor, dass ein signifikanter Anteil der Kinder mit Noonan-Syndrom am Tag Harninkontinenz (36,4%), nächtliche Enuresis (27,3%) und Stuhlinkontinenz (11,1%) zeigte. Etwas, das zu verschwinden scheint, wenn die Pubertät eintrifft.

Wie wird es erkannt?

Ein grundlegendes Frühzeichen ist die Größe des Babys bei der Geburt, da diese in der Regel etwas kleiner als der Durchschnitt sind. Wie wir später sehen werden, kann das Gewicht in einigen Fällen aufgrund der Begleiterscheinung der lymphatischen Dysplasie höher sein (Ballesta-Martínez, 2010).

Zuerst müssen diejenigen, die von diesem Syndrom betroffen sind, gründlich untersucht werden, um die Existenz und / oder Aspekte der Krankheit zu bestimmen. Eine detaillierte neurologische, körperliche und genetische Untersuchung ist unerlässlich. Folgende Tests werden empfohlen:

- Sorgfältige Familiengeschichte: Erkundigen Sie sich, ob es andere Fälle von angeborenen Herzfehlern, Kleinwuchs, ungewöhnlichen Gesichtszügen oder geistiger Behinderung bei den Eltern oder Geschwistern der betroffenen Person gab.

- Bewertung des Entwicklungsstandes: identifizieren, wenn es Verzögerungen gibt. Es ist nützlich, einen Test zu bestehen, der den Intellektuellen Quotienten (IQ) untersucht.

- Röntgenaufnahmen von Brust und Rücken.

- Herzuntersuchung mit Elektrokardiographie und Echokardiographie: Es ist wichtig, einen Kardiologen zu konsultieren, wenn Sie das Vorhandensein dieses Syndroms vermuten.

- Ophthalmologische und audiologische Tests.

- Nierenultraschall.

- Magnetische Resonanz des Gehirns und der Halswirbelsäule, wenn neurologische Symptome vorliegen.

- Blutgerinnungsplatte.

- Ein Weg, um die Diagnose zu bestätigen, kann sein, indem man a DNA-Test der bekannten ursächlichen Gene.

Es sollte angemerkt werden, dass es nicht verwechselt werden sollte mit: Costello-Syndrom, Turner-Syndrom, LEOPARD, fetalem Alkoholsyndrom, Williams-Syndrom oder Wachstumsverzögerung (McGovern, 2015).

Komplikationen

- Im pränatalen Stadium ist das Übliche, dass es keine Komplikationen gibt. In einigen schwereren Fällen kann jedoch Polyhydramnion auftreten (fehlende Absorption des Fruchtwassers durch den Fötus, zu viel davon); fetales Ödem, zystisches Hygrom (Tumor, der im Kopf oder Nacken geboren wird) oder pulmonale Klappen Dysplasie.

- Geringe Erhöhung des Risikos, an Krebs zu erkranken, da es Mutationen im RAS-Gen und in PTPN11 gibt, die sowohl mit dem Noonan-Syndrom als auch mit dem Auftreten bestimmter Krebsarten assoziiert sind.

- Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von myeloproliferative Erkrankung und myelomonozytäre Leukämie.

Die erste Ursache der Mortalität dieser Krankheit hängt von der Existenz und Art der angeborenen Gefäßerkrankungen ab.

- Es kann mit geringem Selbstwertgefühl oder Depression verbunden sein (Ballesta-Martínez, 2010).

Behandlung

Die Behandlung des Noonan-Syndroms hängt von den auftretenden Symptomen und deren Schwere ab. Die Intervention konzentriert sich hauptsächlich auf:

- Herzbehandlung: Es ist wichtig, dass die Herzfunktion regelmäßig untersucht wird. Normalerweise wirksame Medikamente werden verwendet, um Herzprobleme zu lindern. Wenn die Herzklappen betroffen sind, kann eine Operation angebracht sein.

- Behandlung für Wachstumsverzögerung oder psychomotorische Probleme: In vielen Fällen liegen die Wachstumshormonspiegel unter dem Normalwert, weshalb gezeigt wurde, dass die Somatropin-Wachstumshormontherapie (Norditropin) wirksam ist.

Romano bei al. (1996) untersuchten die Antwort von Wachstumshormon bei Kindern mit diesem Syndrom für ungefähr 4 Jahre, bemerkend, dass es eine bedeutende Verbesserung der Höhe gibt, sogar die Hälfte der Teilnehmer im Erwachsenenalter überschreitet die erwartete Höhe.

Zuerst wurde angenommen, dass es sich nur bei Patienten ohne eine Mutation in PTPN11 verbesserte, aber die Beweise zeigen, dass seine langfristige Anwendung bei allen Patienten von Vorteil ist.

- Adäquates Essen: Dieses Syndrom verursacht oft Probleme für das Individuum in der Diät. Bei Neugeborenen kann es notwendig sein, eine Magensonde oder Gastrostomie zu implantieren.

- Lernschwierigkeiten behandeln: mit individuell auf das Kind abgestimmten Bildungsprogrammen. Wenn es von einem sehr jungen Alter an entdeckt wird, ist es wichtig, es zu stimulieren, indem man eine angereicherte Umgebung dafür schafft.

- Augenoperation: Es ist wichtig, mindestens alle zwei Jahre eine Untersuchung abzulegen, da es in diesem Zustand häufig zu Sehstörungen kommt. In einigen Fällen, wie Katarakte, kann eine Operation erforderlich sein.

- Behandeln Sie ungewöhnliche Blutungen: Vermeiden Sie Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Produkte, die sie enthalten. Abhängig von den Bedingungen jeder Person kann der Arzt Medikamente zur Regulierung der Blutgerinnung verschreiben.

- Verbessern Sie lymphatische Probleme: Obwohl das Symptom nicht so häufig ist, ist es notwendig, dies zu berücksichtigen, da es bei unterschiedlichen Ursachen unterschiedliche Ursachen haben kann, dass es schwierig sein kann, eine korrekte Behandlung zu finden.

In dem Fall, in dem sich Flüssigkeit um die Lungen und das Herz ansammelt, kann es notwendig sein, eine Röhre in die Brust einzuführen, um die Flüssigkeit abzulassen. Wenn das Problem weiterhin besteht, sollte eine Operation durchgeführt werden.

- Löse Veränderungen im Genital- und Harntrakt: Wenn es sich um Hoden handelt, die nicht abstammen, wird wahrscheinlich eine Operation empfohlen. Es wird empfohlen, diese Option zu wählen, bevor das Kind in die Schule kommt.

Wenn es sich um eine Harnwegsinfektion handelt, verschreibt der Arzt die notwendigen Antibiotika. Im Gegensatz dazu, wenn wir über Hodenfehlfunktionen sprechen, kann Testosteronersatz verwendet werden.

Gegenwärtig gibt es viele Organisationen und Vereinigungen, die Betroffene und Familien mit Noonan-Syndrom unterstützen, wie zum Beispiel die Spanische Noonan-Syndrom-Vereinigung, die Noonan-Syndrom-Gesellschaft in Argentinien oder die Noonan-Syndrom-Vereinigung in Kantabrien nur einige.

Prävention

Da diese Krankheit genetisch bedingt ist, konzentriert sich die Prävention auf diesen Aspekt. Es gibt Fälle, in denen zum ersten Mal Mutationen auftreten (de novo-Fälle), sie umfassen jedoch weniger als 1% und es ist noch nicht genau bekannt, welche Faktoren sie auslösen.

Der betroffene Patient wird in jeder Schwangerschaft ein Risiko von 50% haben, diese Störung an seine Nachkommen weiterzugeben, so dass die Person diese Information kennen sollte, wenn sie erwägt, eine Familie zu gründen. Wenn der molekulare Defekt entdeckt wurde, kann eine pränatale genetische Studie in zukünftigen Schwangerschaften durchgeführt werden.

Das Wichtigste ist, die Symptome so schnell wie möglich zu erkennen, vor allem, wenn bereits eine Familiengeschichte dieses Syndroms vorliegt.

Referenzen

1. Ballesta-Martínez, M.J. und Guillén-Navarro E. (2010). Noonan-Syndrom. Pädiatrisches Diagnoseprotokoll. 1: 56-63.
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