Canavan Krankheit Symptome, Ursachen, Behandlungen

Die Canavans Krankheit Es handelt sich um eine seltene Erbkrankheit, die dadurch entsteht, dass Nervenzellen im Gehirn geschädigt sind und nicht miteinander kommunizieren können.

Diese Krankheit ist in jeder Gesellschaft und ethnischen Gruppe vorhanden, obwohl sie in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung (die sich im Osten von Mitteleuropa niedergelassen hat) und ihren Nachkommen viel häufiger ist, wo 1 von 6.400 bis 13.000 Menschen betroffen ist. Die globale Prävalenz ist unbekannt.

Merkmale der Canavan-Krankheit

Diese Krankheit gehört zur Gruppe der Leukodystrophien. Diese Kategorie umfasst alle genetischen Störungen, bei denen die Myelinscheide, die die Axone der Neuronen umgibt, geschädigt ist und daher keine gute Kommunikation zwischen den Neuronen besteht.

Die häufigste und gleichzeitig schwerste Form dieser Krankheit ist neonatale oder infantile. Diese Form der Canavan-Krankheit betrifft neugeborene Kinder oder in den ersten Lebensjahren.

Kinder, die an dieser Krankheit leiden, sind in den ersten Lebensmonaten unproblematisch, aber sie beginnen zwischen 3 und 5 Monaten zu blühen.

Die Hauptsymptome sind auf das Entwicklungsdefizit zurückzuführen, bei dem Kinder motorische Probleme haben, die verhindern, dass sie sich umdrehen, den Kopf drehen oder ohne Unterstützung sitzen.

Andere häufige Symptome sind Muskelschwäche (Hypotonie), abnorme Entwicklung des Kopfes (Makrozephalie) und Reizbarkeit. In geringerem Maße können sie auch Probleme mit Essen, Krämpfen und Schlafstörungen haben.

Eine andere, weniger häufige Form ist der Ausbruch von Canavan im mittleren Kindes- oder Jugendalter. Kinder und Jugendliche mit dieser Krankheit haben Probleme mit Sprachentwicklung und motorischen Fähigkeiten, aber diese Probleme sind oft so mild, dass sie nicht als Symptome der Canavan-Krankheit identifiziert werden.

Die Lebenserwartung von Menschen mit Canavan-Krankheit ist sehr heterogen und variiert signifikant nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Krankheit.

Kinder, die an der Neugeborenen- oder Säuglingsform leiden, leben normalerweise nur ein paar Jahre, obwohl einige bis ins Erwachsenenalter reichen und sehr wenige bis ins Erwachsenenalter. Diejenigen, die an der juvenilen Form leiden, haben eine normale Lebenserwartung.

Symptome

Wie bereits erwähnt, gibt es zwei gut differenzierte Formen der Canavan-Krankheit: neonatalen oder infantilen Beginn und Beginn in der mittleren Kindheit oder Jugend.

Neugeborener oder Säugling starten

Die Symptome der Canavan-Krankheit bei Säuglingen oder Neugeborenen sind sehr ernst, nicht in der Regel bis zum Alter von 3 bis 50 Monaten bemerkt und umfassen Makrozephalie, Verlust der motorischen Kontrolle des Kopfes und Entwicklungsdefizite. Entwicklungsdefizite werden deutlicher, wenn das Kind älter wird.

Die schwersten Symptome sind mit motorischen Problemen verbunden, da Kinder ohne Unterstützung, Gehen oder Sprechen nicht sitzen oder stehen können. Wenn sie älter werden, kann Hypotonie zu Spastizität führen.

Selbst wenn sie all diese motorischen Probleme haben, können sie lernen, sozial zu interagieren, zu lächeln, auf Objekte hinzuweisen ...

Manche Kinder leiden auch an Optikusatrophie, die visuelle Probleme verursacht, obwohl sie Objekte visuell noch identifizieren können.

Wenn die Symptome zunehmen, werden sie schlimmer und verursachen Schlafstörungen, Krampfanfälle und Essstörungen. Das Kind wird völlig abhängig und braucht Hilfe, um jede Aufgabe zu erledigen.

Die Lebenserwartung dieser Kinder ist ziemlich kurz, die meisten sterben in ein paar Jahren, obwohl einige bis zur Pubertät oder im Erwachsenenalter leben.

Durchschnittliche Kindheit oder Jugend

Canavan Krankheit von Beginn in der mittleren Kindheit oder Jugend ist milder als die vorherige. Die Symptome umfassen einige Schwierigkeiten in der verbalen und motorischen Entwicklung.

Obwohl sie normalerweise so mild sind, dass sie nicht als Symptome der Canavan-Krankheit identifiziert werden, wird diese Krankheit normalerweise nach einer Urinanalyse diagnostiziert, da einer der Marker die hohe Konzentration von N-Acetylasparaginsäure (NAA) ist. , für sein Akronym in Englisch) im Urin.

Ursachen

Diese Krankheit wird durch eine Mutation in einem Gen namens ASPA verursacht. Dieses Gen wird durch das Enzym Aspartoacylase kontrolliert, das für den Abbau der NAA-Moleküle verantwortlich ist.

Die Mutation des ASPA-Gens bewirkt, dass Aspartoacylase seine Wirksamkeit verringert, so dass es nicht genug NAA-Moleküle abbaut und es wird eine hohe Konzentration dieser Substanz geben. Je früher diese Mutation auftritt, desto schlimmer sind die Auswirkungen.

Obwohl die Funktionsweise der NAA-Moleküle nicht gut bekannt ist, scheinen sie am Transport von Wassermolekülen durch die Neuronen beteiligt zu sein, und der Überschuss dieser Substanz verhindert die Bildung von neuem Myelin und zerstört das bestehende. Dies führt dazu, dass die Verbindungen zwischen den Neuronen nicht korrekt funktionieren und das Gehirn sich nicht normal entwickeln kann.

Darüber hinaus kann diese Krankheit autosomal-rezessiv vererbt werden. Wenn also jedes Mitglied des Paares Träger der pathogenen Variante des ASPA-Gens ist und sich entschließt, ein Kind zu haben, ist es wahrscheinlich, dass

• Das Kind stellt die Krankheit in 25% der Fälle vor.
• Der Sohn ist in 50% der Fälle Träger, hat aber keine Probleme.
• Der Sohn ist nicht einmal 25% Träger.

Bildquelle: Nationales Institut für Gesundheit, NIH, 2016. Carrier = Carrier, Betroffene = Betroffene, Nichtbetroffene = Nicht betroffen.

Es ist sehr wichtig, dass Personen mit einem Risiko für die Bevölkerung gehören, in diesem Fall ist die Nachkommen der aschkenasischen Juden eine genetische Analyse durchgeführt wird, um zu sehen, ob sie das Gen ASPA vor, ein Kind zu tragen.

Behandlung

Die Behandlung hängt von der Form der Krankheit und den Symptomen ab, die jedes Individuum präsentiert.

Behandlung der neonatalen oder infantilen Canavan-Krankheit

Es gibt derzeit keine Heilung für Morbus Canavan, so dass die verfügbaren Therapien konzentrieren sich auf die Lebensqualität von Patienten zu verbessern geben Unterstützung nutriéndole und hidratándole und Vorbeugung und Behandlung von Infektionen.

Es wird empfohlen, dass Kinder physikalische Therapie erhalten Ihre Körperhaltung und die motorischen Fähigkeiten zu verbessern, Kontrakturen und Muskelprobleme wie Dekubitus zu verhindern und zu behandeln. Sie können auch an therapeutischen und Bildungsprogrammen teilnehmen, um ihre Kommunikationsfähigkeiten zu verbessern.

Behandlung mit Medikamenten umfasst Antiepileptika (AEDs), wenn das Kind an Krampfanfällen leidet, Acetazolamid (Handelsname Diamox)^®) um den intrakraniellen Druck und die Injektionen von Botulinumtoxin (Botox) zu reduzieren^®) Spastizität zu behandeln, wenn sie vorhanden ist.

Es ist notwendig, alle 6 Monate nachzufragen, um den Zustand des Kindes und seine Entwicklung zu überprüfen.

Behandlung der Canavan-Krankheit in der mittleren Kindheit oder Jugend

Menschen, die an dieser Form der Krankheit leiden, erfahren viel mildere Symptome, so dass sie in der Regel nur Therapien benötigen, um ihre Sprache oder spezielle Bildungsprogramme zu verbessern. Sie brauchen keine Medikamente.

Es wird empfohlen, den Zustand des Kindes jährlich zu verfolgen.

Neue Behandlungstherapien

Die Wirksamkeit anderer Therapien wird derzeit sowohl in Menschen als auch in Tiermodellen untersucht.

Studien mit Menschen

- Nicht-viraler Vektor

Die Wirksamkeit einer genetischen Transplantation wird in den Gehirnen von Kindern mit Canavan-Krankheit unter Verwendung eines nicht-viralen Vektors untersucht.

Erste Ergebnisse zeigen, dass diese Art der Transplantation gut mit Kindern und verursacht einige biochemische, radiologische und metabolische Veränderungen tolerieren, aber nicht sinnvoll, die Krankheit zu heilen, so ist es immer noch getestet wird (Leone et al 2000, Janson et bis 2002).

- Vektor VAAV2

McPheeet al. (2006) führen eine Studie durch, bei der das gesunde ASPA-Gen an mehreren Stellen des kindlichen Körpers transplantiert wird, wobei der AAV2 als Vektor verwendet wird. In einem der Tests, an denen 10 freiwillige Kinder teilgenommen haben. In 3 von ihnen funktionierte und neutralisierte das Transplantat seine Antikörper, aber keines der Kinder verbesserte sich.

- Lithiumcitrat

Lithiumcitrat kann das Niveau der NAA-Konzentration im Gehirn reduzieren, so dass Assadi et al. (2010) beschlossen, ein Experiment durchzuführen, in dem sie 6 Personen mit Canavan-Krankheit 60 Tage lang Lithiumcitrat verabreichten.

Es wurde festgestellt, dass die Konzentrationen der NAA in den Basalganglien und in der weißen Substanz des Frontallappens, obwohl keine klinischen Verbesserungen gefunden wurden.

- Glyceroltriacetat

Der Mangel an aspartoacilasas Enzymen Ursachen geringe Mengen an Acetat im Gehirn haben, so Mahavarao und sein Team (2009) beschlossen, Glycerintriacetat zwei Patienten mit der Krankheit Canaval zu verwalten ihre Niveaus von Acetat zu erhöhen und sehen, ob das erhöhte auch Aspartoacylase-Spiegel.

Die Verbindung wurde von den Patienten gut vertragen, obwohl keine klinischen Verbesserungen gefunden wurden. Sie führen derzeit Tests durch, indem sie eine größere Menge Glycerintriacetat verabreichen.

Studien mit Tieren

Eine Möglichkeit, Tiermodelle zu schaffen, die eine Krankheit darstellen, ist die Schaffung von Tieren Knock-out Diese Tiere, üblicherweise Mäuse, sind genetisch modifiziert, um das Gen zu entfernen oder zu verändern, das in der Krankheit verändert ist. In diesem Fall ist das modifizierte Gen das ASPA-Gen.

Tiermodelle dienen dazu, die Krankheit besser zu verstehen, ihr biologisches Korrelat zu untersuchen und die Wirksamkeit neuer Behandlungen zu überprüfen.

Matalonet al. (2003) verwendeten Mäuse Knock-out um die Wirksamkeit einer Gentherapie mit AAV2 als Vektor zu überprüfen. Sie fanden heraus, dass es Verbesserungen in den Myelinscheiden gegeben hatte, aber nur in einigen Teilen, nicht im gesamten Gehirn.

Das Surendran-Team testete in Zusammenarbeit mit der Genzyme Corporation (2004) eine Behandlung mit Stammzelltransplantation. Sie fanden heraus, dass neue Oligodendrozyten produziert wurden, aber nicht genug, um alle Myelinscheiden wiederherzustellen.

Ein weiteres Team testete eine Therapie, die Enzyme aspartoaciclasa nicht mit neuer Arbeit gut zu ersetzen war, die in das Peritoneum von Mäusen injiziert wurden Knock-out

Die kurzfristigen Ergebnisse zeigten, dass es den Enzymen gelang, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren (ihr Ziel zu erreichen) und den NAA-Spiegel im Gehirn signifikant reduzieren konnten.Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, müssen Sie eine Langzeitstudie, die langfristigen Auswirkungen testen (Zano et al., 2011).

Diagnose

Die ersten Anzeichen, die Ärzte warnen, dass etwas nicht stimmt, sind Physiker, insbesondere Hypotonie und Makrozephalie.

Normalerweise sind diese Anzeichen beobachtet, wenn eine Studie in der Regel mit neurouimagen das Kind auf Anzeichen von Leukodystrophie zu überprüfen getan wird, als eine geringere Dichte der weißen Substanz. Es ist bemerkenswert, dass dieser Test bei Kindern mit Canavan-Krankheit im mittleren Kindes- oder Jugendalter weniger wirksam ist.

Nachdem festgestellt wurde, dass das Kind eine Leukodystrophie hat, sind spezifischere Tests durchgeführt, um andere Erkrankungen auszuschließen, dazu gehören:

• Überprüfen Sie die NAA-Werte mit:
  • Urinanalyse
  • Analyse des Fruchtwassers (wenn das Kind noch nicht geboren wurde).
• Überprüfen Sie die Aktivität von Aspartacalase-Enzymen durch:
  • Kulturen von Hautzellen, um Fibroblastenspiegel zu überprüfen (obwohl dieser Test unzuverlässig ist).
  • Ebenen dieses Enzyms in weißen Blutkörperchen und Thrombozyten.
  • Amniozyten (fötale Zelle), wenn das Kind noch nicht geboren ist.

Der letzte Schritt zur Bestätigung der Krankheit wäre die Durchführung einer genetischen Studie auf folgende Weise:

1. Vorhanden sind, wird geprüft, ob einige der pathogenen Varianten des ASPA-Gens (die bekanntesten p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter und p.Ala305Glu sind).
2. Wenn nur eine dieser Varianten vorliegt oder keine vorhanden ist, wird eine Sequenzanalyse durchgeführt.
3. Wenn nur eine oder keine Variante in der Sequenzanalyse gefunden wird, wird eine Duplizierungs- und Löschungsanalyse durchgeführt.

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